Por: Stephen Hart



El químico Steven A. Benner y sus colegas están combinando la química, la historia geológica y la paleontología en una aproximación destinada a un mejor entendimiento de cómo funciona ahora la vida en la Tierra, y como evolucionó.

El último tercio del Siglo XX pudo ser llamado el de las décadas de la biología molecular. Los biólogos desviaron la atención de la química hacia las cajas negras biológicas y comenzaron a comprender cómo funcionan a nivel molecular las células y la herencia. El mayor hito logrado con estos trabajos fue el secuenciamiento del genoma humano.

Pero Steven A. Benner, un químico biológico de la Universidad de Florida y miembro del Instituto de Astrobiología de la NASA (NAI), esta desviando esa tendencia hacia el reduccionismo en sus principios.

?Mientras todos los biólogos se apresuran a convertirse en biólogos moleculares y químicos,? dice él, ?aquí estamos los químicos intentando convertirnos en historiadores naturales.? |

Benner y sus colegas no han dejado atrás la química orgánica. En lugar de ello están combinando la química, la historia geológica y la paleontología en una aproximación destinada a lograr un mejor entendimiento de cómo funciona hoy la vida en la Tierra y como ha evolucionado.

Cuando los investigadores descubren una nueva proteína, se esfuerzan por saber a que otras proteínas se parece y como funciona. Generalmente, buscan semejanzas en la secuencia de aminoácidos de la nueva proteína comparándolas con una base de datos de proteínas conocidas. Si encuentran una buena coincidencia ? indicando una relación ancestral, u homología, entre las dos proteínas ? predicen que su nueva proteína puede funcionar como la proteína conocida con la que coincide.

Tomen el caso de la leptina, la así-llamada proteína de la obesidad.

Siguiendo el descubrimiento, a mediados de los 90, de una mutación que desactivaba la proteína leptina causaba un aumento en la obesidad de los ratones de laboratorio, las compañías farmacéuticas exhibieron sus carteras. Los investigadores pensaron que la manipulación terapéutica de la proteína leptina a ciertos niveles, podría afectar a la ganancia de peso. La leptina entró en fase 2 de pruebas como droga anti-obesidad humana. Pero seis años más tarde, seguimos sin tener píldoras mágicas para evitar que ganemos peso. ¿En qué nos confundimos?

En nada, dice Benner. ?Esto ilustra las dificultades que surgen cuando asumimos que si dos proteínas están emparentadas por un ancestro común entonces deben funcionar en forma análoga.? Una mala suposición, afirma él. ?Quizás cien millones de dólares en investigación y desarrollo se han destinado a la leptina basado simplemente en la visión de que ya que su pérdida conducía a roedores regordetes, entonces los humanos regordetes deben tener niveles deficientes de leptina,? dice Banner.

El análisis de Banner sobre la evolución de leptina podría haber ahorrado algo de dinero. El análisis se publicó en 1998 y mostró que la secuencia de la leptina evolucionó muy rápidamente en el linaje de los primates, una vez que los primates se separaron de los roedores. Una rápida evolución en la secuencia de una proteína implica un cambio de comportamiento en ella. Y un cambio en el comportamiento de una proteína implica un cambio en el modo en que funciona. ?Ahora por lo menos!, sentenció Benner, ?sabemos que se debe seleccionar a primates como modelo para humanos a la hora de hacer pruebas pre-clínicas, y no a roedores.?

Algunas compañías farmacéuticas han seguido el consejo de Benner. Aquí va un ejemplo donde una visión histórica de las estructuras biomoleculares han tenido su impacto en la práctica de la investigación biomédica. ?El Instituto de Astrobiología de la NASA se especializa en la historia de la vida,?afirma Benner.? Pero pocos esperaban que la visión histórica pudiese ser importante para las ciencias médicas prácticas.?

El más sencillo ? y el más comúnmente empleado - modelo para el estudio de la evolución de las proteínas asume que una proteína no es mas que una cadena de aminoácidos, como un collar de cuentas de colores engarzadas en un cordón de seda.

Las células construyen proteínas como cadenas de aminoácidos, pero una proteína funcionando es más complicada. Las cuerdas de aminoácidos se pliegan en formas tridimensionales más o menos estables. Estas dobleces hacen que aminoácidos provenientes de partes diferentes, y a menudo distantes, se acerquen, por lo que funcionan conjuntamente. Así que el modo en que una proteína se pliegue parece crucial a la hora de determinar la forma en que funciona.

La velocidad a la que evolucionan las diferentes proteínas, y los patrones que sigue esta evolución, guardan la clave para deducir pliegue y función, dice Benner. La diferencia entre cómo se comportan realmente y cómo los sencillos modelos lineares predicen su comportamiento, contiene de hecho una señal acerca de cómo las proteínas se pliegan y cómo funcionan.

Para extraer esta información, Benner inicia una aproximación multidisciplinar que combina computadoras con química, biología, paleontología e historia. ?Empezamos reconstruyendo la historia de la familia de la proteína partiendo de las secuencias de los descendentes de la proteína? dice. El proceso es muy similar al de reconstruir una lengua antigua reconstruyéndola a partir de las lenguas que se derivaron de ella, o el modo en que uno puede suponer el aspecto que tendía un padre mediante la observación de sus hijos.

A finales de los 80, a Benner se le unió el profesor Gaston Gonnet del Instituto Federal de Tecnología de Suiza, donde crean bancos de datos de programación bioinformática llamados DARWIN (Análisis de datos y recuperación con secuencias de ácidos-péptidos nucleicos indexados). DARWIN ofreció un ambiente de programación de alto nivel en el cual los científicos pudieran hacer preguntas sobre secuencias genéticas. Ello no implica que los biólogos deban tener muchos conocimientos de informática, por lo que es una situación perfecta para que los que desean explotar las bases de datos de secuencias genéticas.

Benner se asoció entonces con una compañía comercial llamada EraGen con el objetivo de elaborar un producto comercial que facilitase la tarea a aquellos biólogos que deseaban usar secuencias genéticas.

Llamado el ?Catálogo Maestro?, el producto alberga una historia evolutiva de cada familia de secuencia de proteínas conocidas hasta la fecha. Dentro de estas familias hay información capturada sobre cambios funcionales (tales como la rápida evolución mostrada por la familia de la leptina), funcionalidad conservada, y homologías distantes. Mediante la pre-computación de toda esta información extraída de los datos del genoma, el Catálogo Maestro permite que los biólogos empiecen a usar modelos evolutivos para analizar secuencias de genes.

?Una vez que tienes el historial de una familia de proteínas?, remarca Benner, ?la diversión puede comenzar, especialmente si sabes algo sobre la historia natural de la vida que contiene las proteínas.? Aquí, la paleontología y la historia geológica forma parte de la historia. ?Y cada familia de proteínas proporciona una historia que forma una hipótesis que puede conducir a experimentos,? dice Banner.

Consideremos solo una. Hace aproximadamente 38 millones de años, el clima de la Tierra cambió dramáticamente. El paso de Drake entre Sudamérica y la Antártida se abrió, los océanos se mezclaron, y el globo se enfrió y se hizo más seco.

Las praderas y la sabana hicieron su aparición, enormes franjas de tierra arenosa, repleta de comida de baja calidad, la hierba. Y la hierba, dice Benner, aporta una nutrición de tan pobre calidad , que los mamíferos que pastaban no la podían digerir sin algo de ayuda.

?En realidad una vaca no come hierba, ?dice Banner, ?la almacena, y luego alimenta con ella a las bacterias de su primer estómago. Después la vaca se come a la bacteria.?
Trayendo a la evolución molecular a la palestra, Benner apunta que una mirada cercana al genoma de la vaca muestra un período de un cambio rápido, y la emergencia de las enzimas para digerir las bacterias, hace aproximadamente 38 millones de años. ?Cuando vemos una proteína con una función desconocida rápidamente cambiante en los ancestros de las vacas hace 38 millones de años, inmediatamente sospechamos que puede tener algo que ver con el cambio drástico de la fisiología.?

Monica Riley, microbióloga especializada en evolución molecular en El Laboratorio de Biología Marina en Woods Hole, Massachussets y miembro del NAI, ha utilizado el Catálogo Maestro para explorar la evolución de las proteínas en común bacteria intestinal E. Coli. Riley fue una de las científicas que reconoció que las piezas de las proteínas, o módulos, pudieron tener una historia evolutiva independiente. DARWIN y el Catálogo Maestro pueden llevar un paso más allá a los investigadores simplemente mediante la observación de las secuencias de aminoácidos, dice Riley.

?El Catálogo Maestro tiene dos cosas,? dice Riley. ?Utiliza el DARWIN, que es excelente para descubrir con exactitud relaciones distantes y además rompe las proteínas en sub-unidades, módulos.?

Riley llegó a revelaciones sorprendentes mediante el uso del Catálogo Maestro. ?Descubrimos que aunque algunas proteínas son muy simples, y tienen funciones únicas... hay otras proteínas que tienen el doble o el triple de tamaño, como resultado de fusión de genes en el pasado. Y lo que se fusionó y con qué, varía según tomemos uno u otro organismo.? Ambas proteínas ancestrales pueden seguir funcionando en la única, nueva y más grande proteína, o bien se puede perder una de las dos funciones.

Tal fusión de genes podría confundir a los investigadores que usasen bases de datos más sencillas, dice Riley. ?Si tienes proteínas 1, 2 y 3, pudiera ser que 1 y 2 se hubiesen unido en un organismo, 2 y 3 en otro y 1 y 3 en otro más. Así que si estás buscando por semejanzas en la secuencia, vas a encontrarte con 1os en dos de ellos, 2es en dos de ellos y 3es en dos de ellos. Y va a ser muy confuso a no ser de que te des cuenta de que existió fusión de genes.? Usando el Catálogo Maestro la información sobre los módulos de las proteínas nos ayuda a descubrir la fusión de genes, haciendo resaltar las semejanzas entre los módulos de la proteína fusionada, con los módulos de sus dos distintas proteínas ancestrales.

En la actualidad el Catálogo Maestro contiene los historiales evolutivos de aproximadamente 50.000 familias de secuencia de módulos, descritas usando una combinación de alineación de secuencias, un árbol genealógico (con fechas aproximadas asignadas a cada punto de las ramas), secuencias de aminoácidos ancestrales reconstruidas y o bien un patrón de pliegue predecible, o bien un patrón actual de pliegue, si alguien lo ha conseguido demostrar experimentalmente, dice Benner.

?Ahora es posible hacer una especie de síntesis total, aprovechando el hecho de que las secuencias genéticas llevan intrínsecamente escritas su historia en una forma muy transparente. Queremos combinar esa historia molecular con la historia natural, la cual se conoce por los registros geológicos y paleontológicos. Cuando se trata con animales y plantas, por supuesto, ese registro fósil de los últimos 500 millones de años es muy bueno, y está mejorando aún mas.

?Creo que lo mas grande que podemos llevarnos a casa de todo esto,? dice el paleontólogo de Harvard Andrew Knoll, ?es que muchos campos que según las creencias de mucha gente, se posicionaban en los extremos del espectro biológico hace diez años ? como por ejemplo la evolución molecular y la paleontología ? están llegando a un contacto muy cercano y creativo.?

?No estoy seguro de que cambie drásticamente lo que hago cuando tomo un martillo y salgo a recopilar rocas, ?pero creo que, intelectualmente, la integración de todo este conjunto de campos de estudio es muy importante.?

¿Qué sigue?

¿A dónde nos lleva todo esto? Benner no apunta precisamente bajo. El llama a su próximo paso el Proyecto Phanerozoico, nombrado así por el eón Phanerozoico, período que empezó hace 542 millones de años y dura hasta nuestros días. Durante estos 500 millones de años, los organismos multicelulares evolucionaron y florecieron en la Tierra. ?Phanerozoico,? en latín, significa ?vida revelada?, en referencia a los fósiles dejados por los organismos multicelulares.

?Lo que el Proyecto Phanerozoico debería hacer es construir un modelo de la evolución de la vida en la Tierra durante los últimos 500 millones de años,? dice Benner.
Aunque hoy en día, él y sus últimos estudiantes llevan este campo por su cuenta, Benner espera no hacer el camino en solitario. ?El Proyecto Phanerozoico,? dice, ?acabará siendo, tarde o temprano una empresa a escala global.?